Istnieje grupa środków farmakologicznych, które często określa się zbiorczo jako inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SRI). Czasami określa się je również jako selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), aby odróżnić je od starszych leków wpływających na serotoninę, które były znacznie mniej specyficzne w swoim działaniu. Jednak ostatnie badania wykazały, że leki te nie są tak specyficzne ”, jak sądził Wrst, i dlatego używa się tutaj terminu SRI zamiast SSRI. SRI są również nazywane „nowymi lekami przeciwdepresyjnymi”. Najczęściej stosowanymi lekami z tej grupy są citalopram, sertralina, Xuoxetine, Xuvoxamine i paroxetine. Są skuteczne w leczeniu łagodnej do umiarkowanej depresji, objawów obsesyjno-kompulsywnych i fobii społecznej. Te problemy są bardzo częste w zespole Aspergera, a SRI są często dość skuteczne w zmniejszaniu cierpienia z powodu tego typu problemów u osób z zaburzeniami ze spektrum autyzmu. Istnieje kliniczne wrażenie, choć nie zostało to jeszcze potwierdzone przez formalne badania, że leki tej klasy mogą również pozytywnie wpływać na utratę uwagi.
Istnieją pewne skutki uboczne (w tym senność, łagodne problemy żołądkowo-jelitowe, przyrost masy ciała i agresja), ale są one stosunkowo łagodne i zwykle można je ograniczyć do minimum, rozpoczynając od bardzo małych dawek z bardzo małymi przyrostami co mniej więcej trzy dni. W przypadku zespołu Aspergera z obniżonym nastrojem i / lub bardzo rytualistycznymi lub w inny sposób obsesyjno-kompulsywnymi zjawiskami można wypróbować takie leki i istnieje duża szansa, że korzyści kliniczne przeważą nad ewentualnymi wadami. Pacjenci są często pozytywnie zaskoczeni, że ich zły nastrój i poważne obsesje można „tak łatwo” złagodzić. Chociaż w momencie publikacji nie opublikowano żadnych dobrze kontrolowanych badań dotyczących osób z zespołem Aspergera, obecnie istnieje znaczne doświadczenie kliniczne sugerujące, że wszystkie citalopram, paroksetyna, ksuoksetyna, sertralina i ksuwoksamina mogą być bezpiecznie stosowane w leczeniu depresji i zachowania obsesyjno-kompulsywne w zespole. Wielu klinicystów zajmujących się potrzebami nastolatków i dorosłych z zespołem Aspergera uważa, że SRI mogą w rzeczywistości przyczyniać się do łagodzenia podstawowych deficytów społecznych w zaburzeniach ze spektrum autyzmu o wysokim stopniu funkcjonowania. Nie zostało to jeszcze potwierdzone w systematycznych badaniach mpirycznych, ale wrażenie kliniczne jest tak silne, że obecnie dość często osoby z zespołem Aspergera są leczone SRI w celu złagodzenia problemów związanych z wycofaniem społecznym. Niewiele jest informacji na temat wpływu tych leków na dzieci w wieku poniżej 8 lat, dlatego nie należy ich stosować (poza wyjątkowymi przypadkami) w tych 7 latach lub poniżej. Bardzo rzadko stosuję te leki u osób poniżej 12 roku życia. Często dobrym pomysłem jest rozpoczęcie od bardzo małej dawki (np. 5–10 mg Xuoksetyny), zwiększając ją co 3 dni do dawki, przy której docelowe objawy są znacznie zmniejszone, podczas gdy skutki uboczne (jeśli występują) są niewielkie. W przypadku nastroju depresyjnego i fobii społecznej dawkowanie można często utrzymywać na bardzo niskim poziomie (np. 10–30 mg Xuoksetyny dziennie i odpowiednie dawki dla innych środków). W przypadku problemów obsesyjno-kompulsywnych czasami konieczne może być zwiększenie dawki znacznie powyżej tych poziomów (w tym do 100 mg Xuoksetyny lub więcej dziennie). Leczenie często musi być kontynuowane przez rok lub dłużej. W przypadku objawów obsesyjno-kompulsywnych terapię poznawczo-behawioralną należy zwykle rozpoczynać równolegle z leczeniem farmakologicznym.