Bogate doświadczenie kliniczne i autobiografie potwierdzają, że o ile osoba z zespołem Aspergera może mieć znaczne zdolności intelektualne, zwłaszcza w zakresie poznawania faktów, to niezmiennie występuje zamieszanie i niedojrzałość uczuć. Ocena diagnostyczna zespołu Aspergera będzie musiała obejmować ocenę zdolności osoby do rozumienia i wyrażania emocji, nie tylko w celu potwierdzenia diagnozy, ale także w celu zbadania możliwości wystąpienia dodatkowego zaburzenia nastroju, zwłaszcza lęku lub depresji. W kryteriach diagnostycznych uwzględniono jakościową różnicę w rozumieniu i wyrażaniu emocji, opisaną pierwotnie przez Hansa Aspergera. Kryteria DSM-IV dla zespołu Aspergera odnoszą się do „braku społecznej lub emocjonalnej wzajemności” (str.84), a kryteria diagnostyczne w ICD-10 odnoszą się do „braku rozwoju relacji rówieśniczych, które obejmują wzajemne dzielenie się zainteresowaniami, czynnościami i emocje’. Brak społeczno-emocjonalnej wzajemności wyraża się jako „upośledzona lub dewiacyjna reakcja na innych” emocje ludzi; i/lub brak modulacji zachowania zgodnie z kontekstem społecznym; i/lub słaba integracja zachowań społecznych, emocjonalnych i komunikacyjnych”. Kryteria Christophera Gillberga odnoszą się do „społecznie i emocjonalnie nieodpowiedniego zachowania oraz ograniczonego lub niewłaściwego wyrazu twarzy”. Kryteria diagnostyczne Petera Szatmari i współpracowników odnoszą się do „trudności odczuwania uczuć innych, oderwania od uczuć innych, ograniczonej ekspresji twarzy, niemożności odczytania emocji z wyrazu twarzy dziecka, niemożności przekazania wiadomości oczami”. Innymi słowy, kryteria te stwierdzają, że osoba z zespołem Aspergera ma klinicznie istotną trudność w zrozumieniu, wyrażaniu i regulacji emocji. Tekst wyjaśniający zawarty w opisie zespołu Aspergera DSM-IV odnosi się do związku zespołu Aspergera z rozwojem dodatkowego lub wtórnego zaburzenia nastroju, zwłaszcza depresji lub zaburzenia lękowego. Aktualne badania wskazują, że około 65 procent nastolatków z zespołem Aspergera ma zaburzenia afektywne lub zaburzenia nastroju. Być może najczęstszym jest zaburzenie lękowe. Jednak częstość występowania depresji jest również wysoka. Badania wykazały większe ryzyko rozwoju choroby afektywnej dwubiegunowej i istnieją dowody sugerujące związek z zaburzeniami urojeniowymi, paranoją i zaburzeniami zachowania. Dla nastolatków z zespołem Aspergera dodatkowe zaburzenie nastroju jest raczej regułą niż wyjątkiem. Przeprowadzono badania nad historiami rodzinnymi dzieci z autyzmem i zespołem Aspergera, które wykazały wyższą niż oczekiwano częstość występowania zaburzeń nastroju u członków rodziny. Badania naukowe potwierdziły ironiczny komentarz, że „szaleństwo jest dziedziczne: dostajesz je od swoich dzieci” i zbadano stany nastrojów rodziców, zanim urodziło się dziecko z zespołem Aspergera. Nie wiemy, dlaczego istnieje związek między rodzicem (matką lub ojcem) mającym zaburzenia nastroju a posiadaniem dziecka z zespołem Aspergera. Badania naukowe ostatecznie wyjaśnią związek. Jeśli rodzic ma zaburzenia nastroju, dziecko z zespołem Aspergera może mieć genetyczne predyspozycje do silnych emocji. Może to być jeden z czynników wyjaśniających problemy z intensywnością i zarządzaniem emocjami, które są charakterystyczne dla zespołu Aspergera. Istnieją jednak inne czynniki. Kiedy weźmie się pod uwagę nieuniknione trudności osób z zespołem Aspergera w zakresie rozumowania społecznego, empatii, umiejętności konwersacji, innego stylu uczenia się i podwyższonej percepcji sensorycznej, są one wyraźnie podatne na znaczny stres, niepokój, frustrację i wyczerpanie emocjonalne. Są również podatne na odrzucenie przez rówieśników i często są dokuczane i zastraszane, co może prowadzić do niskiej samooceny i poczucia przygnębienia. W okresie dojrzewania może pojawić się rosnąca świadomość braku sukcesu społecznego i większa wgląd w odmienność od innych ludzi – kolejny czynnik rozwoju depresji reaktywnej. Tak więc mogą istnieć czynniki genetyczne i środowiskowe, które wyjaśniają częstsze występowanie zaburzeń nastroju.
Teoretyczne modele autyzmu opracowane w ramach psychologii poznawczej oraz badania neuropsychologii i neuroobrazowania dostarczają również pewnych wyjaśnień, dlaczego dzieci i dorośli z zespołem Aspergera są podatni na wtórne zaburzenia nastroju. Szeroko zakrojone badania nad umiejętnościami Teorii Umysłu potwierdzają, że osoby z zespołem Aspergera mają znaczne trudności z identyfikacją i konceptualizacją myśli i uczuć innych ludzi oraz samych siebie. Interpersonalny i wewnętrzny świat emocji wydaje się być niezbadanym terytorium dla osób z zespołem Aspergera. Wpłynie to na zdolność osoby do monitorowania i zarządzania emocjami w sobie i innych. Badania nad funkcjami wykonawczymi i zespołem Aspergera wskazują na brak zahamowań i impulsywność, ze względnym brakiem wglądu, który wpływa na ogólne funkcjonowanie. Upośledzona funkcja wykonawcza może również wpływać na poznawczą kontrolę emocji. Doświadczenie kliniczne wskazuje, że istnieje tendencja do reagowania na sygnały emocjonalne bez zastanowienia. Szybki i impulsywny odwet może spowodować, że dziecko z zespołem Aspergera zostanie uznane za mające zaburzenia zachowania lub problem z opanowaniem gniewu. Badania z wykorzystaniem technologii neuroobrazowania osób z autyzmem i zespołem Aspergera wykazały również strukturalne i funkcjonalne nieprawidłowości ciała migdałowatego, części mózgu związanej z rozpoznawaniem i regulacją emocji. Wiadomo, że ciało migdałowate reguluje szereg emocji, w tym gniew, lęk i smutek. Mamy więc również dowody neuroanatomiczne, które sugerują, że będą problemy z percepcją i regulacją emocji. Badania naukowe sugerują również, że osoby z zespołem Aspergera mogą mieć objawy prozopagnozji, która jest raczej trudna do wymówienia i oznacza ślepotę twarzy. Osoba z zespołem Aspergera ma trudności z odczytywaniem mimiki twarzy. Typowi ludzie mają specjalne obszary mózgu, które przetwarzają informacje o twarzy, ale wydaje się, że nie dotyczy to osób z zespołem Aspergera, które przetwarzają twarze jak przedmioty i wydają się skupiać tylko na poszczególnych elementach twarzy. Może to przyczynić się do błędnej interpretacji czyjejś ekspresji emocjonalnej. Na przykład zmarszczone brwi mogą być jednym z oznak gniewu na twarzy. Jednak zmarszczone brwi mogą również wskazywać na uczucie zakłopotania. Typowe dzieci rozważają i integrują wszystkie znaki mimiczne i kontekst, aby określić, która emocja jest przekazywana. Mamy teraz termin psychologiczny, aleksytymia, opisujący inną cechę związaną z zespołem Aspergera, a mianowicie kogoś, kto ma upośledzoną zdolność do identyfikowania i opisywania stanów uczuciowych. Doświadczenie kliniczne i badania potwierdziły, że aleksytymię można rozpoznać w profilu zdolności osób z zespołem Aspergera. Dzieci i dorośli z zespołem Aspergera często mają ograniczony zasób słów do opisywania stanów uczuciowych, zwłaszcza bardziej subtelnych lub złożonych emocji.