Definicja

Modele zwierzęce są przydatne do testowania hipotez dotyczących mechanizmów biologicznych leżących u podstaw przyczyn i objawów zaburzeń psychicznych u ludzi oraz do systematycznej oceny skutków potencjalnych metod leczenia. Chociaż modele zwierzęce nie są w stanie w pełni ująć wszystkich aspektów autyzmu, zidentyfikowano zachowania myszy wykazujące silne koncepcyjne analogie do diagnostycznych objawów autyzmu. Obecnie stosowane testy obejmują testy podejścia społecznego, wzajemnych interakcji społecznych, komunikacji społecznej, powtarzalnych zachowań i ograniczonych zainteresowań. Zadania te wykorzystano do sprawdzenia hipotez dotyczących genetycznych i środowiskowych przyczyn autyzmu. Wykrycie modeli gryzoni o endofenotypach wysoce istotnych dla objawów autyzmu prawdopodobnie umożliwi odkrycie skutecznych interwencji terapeutycznych.

Tło historyczne

Zwierzęce modele ludzkich zaburzeń neuropsychiatrycznych są szeroko stosowane w badaniach biomedycznych. Zbadano wiele zadań behawioralnych gryzoni związanych z objawami tych zaburzeń opracowane, a psychofarmakologiczne metody leczenia wielu poważnych chorób psychicznych i chorób neurologicznych zostały ocenione w translacyjnych modelach gryzoni (Covington i in. 2010; Crawley 2007b; Higgins i Jacobsen 2003; Moore 2010). Opracowywanie modeli zwierzęcych istotnych dla objawów zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD) stanowi wyjątkowe wyzwanie dla społeczności badaczy biomedycznych. Autyzm jest złożonym zaburzeniem neurorozwojowym charakteryzującym się znaczną różnorodnością kliniczną. Kryteria diagnostyczne autyzmu są definiowane behawioralnie na podstawie trzech kryteriów: (1) nieprawidłowe wzajemne interakcje społeczne, (2) upośledzona komunikacja i (3) stereotypowe, powtarzalne zachowania z ograniczonymi, wąskimi zainteresowaniami. Należy zauważyć, że żaden z obecnie dostępnych modeli nie podsumowuje w pełni wszystkich aspektów ASD. Jednakże podstawowe objawy autyzmu można przybliżyć na modelach zwierzęcych w celu sprawdzenia hipotez dotyczących mechanizmów leżących u podstaw etiologii i przyczyn zaburzenia oraz oceny potencjalnych metod leczenia farmakologicznego, behawioralnego i innych, które mogą złagodzić objawy związane z ASD.

Obecna wiedza

Strategie projektowania modeli autyzmu u gryzoni

Badania bliźniaków i rodzin wskazują na niezwykle wysoki stopień odziedziczalności ASD. Zgodność między bliźniętami jednojajowymi sięga 90% w przypadku ASD w porównaniu z 10% lub mniej u bliźniąt dwuzygotycznych i około 0,6-1,0% w populacji ogólnej . Do wygenerowania genetycznych mysich modeli autyzmu i oceny udziału określonych genów w objawach ASD wykorzystano kilka podejść. Geny powiązane z autyzmem obejmują te kodujące białka zaangażowane w rozwój synaps, sygnalizację neuronalną, neurotransmisję, przeżycie neuronów, transkrypcję RNA i metylację DNA. Ukierunkowane mutacje w genach homologicznych lub ortologicznych z ludzkimi genami kandydującymi na autyzm wygenerowały dużą liczbę genetycznych modeli mysich. Mus musculus, gatunek myszy domowej wykorzystywany w badaniach genetyki molekularnej, to gatunek społeczny, który angażuje się w wysoki poziom wzajemnych interakcji społecznych i komunikacji społecznej, wspólnego gniazdowania, zachowań seksualnych i rodzicielskich, terytorialne oznaczanie zapachowe i zachowania agresywne. Drugie podejście, również wykorzystujące modele mysie, dotyczy jednogenowych zaburzeń neurorozwojowych oraz tych wynikających z delecji i duplikacji chromosomów (zmiany liczby kopii, CNV), w przypadku których duża liczba dotkniętych osób wykazuje objawy autystyczne. Wygenerowano linie myszy z ukierunkowanymi mutacjami genów odpowiadającymi za zaburzenia, takie jak zespół Angelmana, zespół łamliwego chromosomu X, zespół Retta, zespół Timothy&prie;ego i stwardnienie guzowate . Niedawno wygenerowano także zmutowaną linię myszy ze zduplikowanym chromosomem ortologicznym do ludzkiego chromosomu 15q11-13 . Trzecie podejście polega na wygenerowaniu defektów u szczurów lub myszy, które modelują raporty o autyzmie po ekspozycji na leki teratogenne, toksyny środowiskowe lub urazy prenatalne. Na przykład zwiększone ryzyko autyzmu powiązano z prenatalną ekspozycją na lek przeciwdrgawkowy - kwas walproinowy, lek przeciwwymiotny - talidomid i prenatalne infekcje wirusowe. Modele uwzględniające hipotezy dotyczące środowiskowych przyczyn autyzmu obejmują potomstwo ciężarnych szczurów i myszy leczonych kwasem walproinowym lub związkami immunostymulującymi symulującymi infekcję wirusową. Ostateczne podejście polega na wykorzystaniu naturalnie występujących różnic wśród zróżnicowanych genetycznie wsobnych szczepów myszy w celu identyfikacji fenotypów behawioralnych z silną trafnością rozpoznawania objawów ASD. Badanie szczepów wsobnych wykazujących cechy istotne dla autyzmu określa się jako podejście "genetyki przyszłości" i jest analogiczne do badań powiązań międzyludzkich mających na celu odkrycie genów powiązanych z autyzmem . Ponieważ nie zidentyfikowano żadnych spójnych biologicznych markerów autyzmu, diagnoza autyzmu opiera się obecnie na standardowych instrumentach oceny, takich jak ADOS i ADI, które oceniają dobrze zdefiniowane objawy behawioralne. W porozumieniu z ekspertami klinicznymi zajmującymi się autyzmem neurobiolodzy behawioralni udoskonalają standardowe testy behawioralne dostępne w literaturze i opracowują nowe testy behawioralne, które maksymalizują trafność twarzy w diagnostyce objawów autyzmu. W tym miejscu omówiono testy, które okazały się najbardziej przydatne, wraz z niezbędnymi środkami kontrolnymi, do modelowania diagnostycznych i powiązanych objawów autyzmu u zwierząt.

Definicja

Ślepota zmianowa jest zjawiskiem percepcyjnym, które pojawia się, gdy wprowadzana jest zmiana bodźca wzrokowego, a obserwator jej nie zauważa . Klasycznie stosowany paradygmat przedstawia bodźce migoczące, składające się z powtarzających się sekwencji obrazu, po których następuje bodziec "maskujący" (np. pusty ekran), po którym następuje obraz początkowy ze zmianą. Nasz system sensoryczny jest w stanie automatycznie wykryć zmianę między obrazami, gdy są one bezpośrednio sąsiadujące, ale wykrywanie staje się trudniejsze, gdy są oddzielone maską na okres przekraczający czasowe granice widzialnej trwałości. Przedziały dłuższe niż 100 ms sprawia, że wykrywanie jest trudne, nawet jeśli zmiany są duże. Ze względu na maskę, która utrudnia automatyczne procesy wykrywania zmian wzrokowych, orientacją uwagi wzrokowej kierują kontrolowane mechanizmy, które ujawniają, w jaki sposób ustalamy priorytety informacji docierających do pamięci roboczej . Rzeczywiście w takich okolicznościach musimy selektywnie zwracać uwagę na najważniejsze elementy naszego otoczenia. Wykrycie zmiany zależy od stopnia zainteresowania obiektem, który się zmienia. Wykrycie zmiany jest bardziej prawdopodobne w przypadku części sceny, które są przedmiotem zainteresowania centralnego, a nie marginalnego. Zatem ślepota na zmiany jest wskaźnikiem tego, gdzie i na jakie elementy i cechy preferencyjnie skierowana jest uwaga podczas prezentacji bodźca wzrokowego. Ślepota na zmiany oceniana jest poprzez pomiar czasu potrzebnego do zauważenia zmiany oraz błędów w identyfikacji zmiany i jest szeroko stosowana do badania wykrywania zmian w naturalnych scenach wizualnych, istotnych dla doświadczeń w świecie rzeczywistym. Chociaż nie jest to cecha diagnostyczna, u osób z zaburzeniami ze spektrum autyzmu (ASD) często stwierdza się odchylenia w zakresie uwagi. Literatura jest mieszana i prezentuje w niektórych przypadkach lepsze umiejętności, podczas gdy w innych są one niższe. Badania wykazały, że osoby z ASD radzą sobie szybciej lub lepiej niż osoby z grupy kontrolnej typowo rozwijającej się (TD) w wykonywaniu różnych zadań wzrokowo-uważnych . Ogólny konsensus jest taki, że niezależnie od rozwoju i nasilenia objawów z ASD przewyższają kontrole w wyszukiwaniu wizualnym. Ślepota na zmiany opiera się na procesach ściśle powiązanych z procesami związanymi z wyszukiwaniem wizualnym. Jest zatem bardzo istotne w badaniu uwagi wzrokowej w ASD. Do badania zdolności wzrokowo-uważnych u osób z ASD stosowano paradygmaty zmiany ślepoty z mieszanymi wynikami. W wielu badaniach osoby z autyzmem wykazały wzmocniony efekt ślepoty na zmiany, podczas gdy w innych był on osłabiony. Te sprzeczne ustalenia mogą wynikać z wpływu upośledzenia szybkości przetwarzania podczas wykonywania zadań, które w innym przypadku ujawniałyby lepsze umiejętności wizualizacji u osób z ASD . Ponadto przemiany rozwojowe mogą prawdopodobnie modulować równowagę między zdolnościami wykonawczymi i percepcyjnymi, przy czym najnowsze badania sugerują, że upośledzenie szybkości przetwarzania wpływa na wyniki w przypadku ślepoty na zmiany nawet u nastolatków .